Depuis trois longues années, Robert Neville, scientifique de renommée mondiale et l'un des seuls survivants inexplicablement immunisés contre le virus dévastateur qui a décimé l'humanité, erre dans un New York abandonné avec son fidèle compagnon canin Sam. Chaque jour, il émet des messages radio dans une ultime tentative de contact avec d'autres personnes vivantes - mais aucune réponse ne lui est encore parvenue. Dans cette obscurité inquiétante, Neville est conscient qu'il n'est pas seul : les "infectés" se tapissent dans l'ombre et attendent qu'il fasse un faux pas. Refusant d'abandonner l'espoir de trouver un antidote à ce virus dévastateur, Neville utilise courageusement son propre sang dans le cadre de ses expériences. Mais l'infection l'a transformé, et sa propre humanité lui échappe peu à peu. Alors qu'il se bat pour trouver un remède, Neville découvre bientôt que les infectés ne sont pas les seuls à avoir des secrets à cacher. Entouré de dangers et d'incertitudes, Neville doit lutter contre le temps pour se sauver - et peut-être sauver toute l'humanité - d'une extinction totale.